在根據(jù)《食品、藥品和化妝品法案》第704（a）（1）條進行的檢查期間，或在食品和藥品管理局提前要求或代替《食品、藥物和化妝品法案”第704（b）（4）條所述的檢查時，必須提供證明符合CGMP要求的相關記錄和其他信息供食品和藥品監(jiān)督管理局審查。當測試顯示藥品中的亞硝胺雜質超過FDA推薦的AI限值時。在這種情況下，制造商還應準備向FDA提供測試結果和根本原因分析。此外，如果考慮采用超過FDA建議的AI限時，非批準申請對象的OTC專論藥物和其他上市產(chǎn)品的制造商應通過上述郵箱聯(lián)系FDA。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎、企業(yè)資源、山東大學等高校資源。安徽藥品中NDSRIs雜質研究院進行...

當二甲胺被帶入藥品制造過程中時，它可以與賦形劑中的亞硝酸鹽雜質反應形成NDMA。通過控制原料藥中的亞硝胺前體，即二甲胺，可以防止亞硝胺的形成。原料藥中的其他仲胺雜質也有類似的風險?？刂坪蜏p少原料藥和藥品中亞硝胺的建議，制造商和申請人考慮本指南中描述的亞硝胺形成的潛在原因以及觀察到的任何其他途徑，并評估其原料藥和藥品中亞硝胺的形成風險。制造商和申請人應根據(jù)較大日劑量（MDD）、醫(yī)療持續(xù)時間、醫(yī)療適應癥和醫(yī)療患者數(shù)量等因素，優(yōu)先評估有風險的原料藥和藥品（如上所述）。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院以產(chǎn)業(yè)鏈為導向建立了從分析研發(fā)到中試、注冊報批的臨床前藥物研究平臺體系。海南小分子亞硝胺雜質研究中心如果結果...

對于藥品質量控制的任何變化，如果這些變化可能對藥品的特性、強度、質量、純度或效力產(chǎn)生中等程度的不利影響，則必須在進行藥品銷售前至少30天提交補充材料，因為這些因素可能與藥品的安全性或有效性有關。盡管這些控制措施有望提高對原料藥或藥品具有其聲稱或聲稱具有的特性、強度、質量、純度或效力的保證，但在亞硝胺雜質的新控制措施的情況下，管理局沒有將這一變化指定為可以在管理局收到補充后實施的變化（即在0天補充中生效的變化）。淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質量研究中心針對不同類型藥物提供方法開發(fā)、方法驗證、樣品檢測、質量標準等方案。江蘇NDSRIs雜質研究院進行確認性測試的結果應保存在設施中。在遵守CGMP的過程中，...

一般來說，任何發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質含量高于FDA推薦的AI限值的藥品批次都不應被制造商放行，并可能需要從市場上撤回，因為根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（FD&C法案）第501條，這些藥品可能被視為摻假，例如，如果它們沒有按照CGMP進行制造、加工、包裝或保存。如下文進一步討論的，F(xiàn)DA在必要時可以行使執(zhí)法自由裁量權，以防止或緩解藥物短缺。當測試發(fā)現(xiàn)亞硝胺水平不超過AI限值10%時，請參閱第V.A.節(jié)，了解FDA的建議。在某些情況下，與第V.C.節(jié)所述的情況一致，制造商或申請人可能會提供科學合理的理由，以制定不同于FDA推薦的AI限值。研究院按照CNAS和GMP、GLP要求建立了質量管理體系以實現(xiàn)全...

這些雜質一旦被引入，就可以進入下游工藝。即使淬滅過程在主反應混合物之外進行，如果將含有亞硝胺雜質的回收材料引入主過程，也存在風險。缺乏過程優(yōu)化和控制，亞硝胺雜質形成的另一個潛在來源是，當反應條件（如溫度、pH值或添加試劑、中間體或溶劑的順序）不合適或控制不佳時，原料藥的制造工藝缺乏優(yōu)化。FDA已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于同一API，不同批次之間的反應條件差異很大，甚至在同一設施中的不同加工設備之間也存在差異。此外，當空氣中的氮氧化物與原料藥發(fā)生反應時，使用強制空氣的某些制造工藝，如高溫流化床干燥和噴射研磨，可以為高危原料藥中亞硝胺的形成創(chuàng)造有利條件。研究院在臨床前藥物質量研究、雜質研究、基因毒性雜質研究、包...

添加pH調節(jié)劑不應改變仿制藥或新藥中API的鹽形式。擬議仿制藥中活性成分的鹽或酯形式必須與其參考上市藥物中的形式相同。推薦AI限值的實施：A.測試結果評估，制造商和申請人應遵循第四節(jié)所述的三步緩解策略。該策略包括進行風險評估，如果發(fā)現(xiàn)風險，則進行驗證性測試。一般來說，如果制造商和申請人進行風險評估并確定藥品有形成亞硝胺的風險，他們應該進行確認性檢測，以確定其藥品是否含有亞硝胺雜質。通常，確認性測試涉及對藥品進行特定亞硝胺的取樣，測試要么確認雜質的存在，要么表明雜質不存在。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院從事核磁研究、包材相容性研究、中醫(yī)藥標準研究等主要業(yè)務領域。新疆藥品中亞硝胺雜質研究費用如果要確認...

進行確認性測試的結果應保存在設施中。在遵守CGMP的過程中，制造商和申請人必須確認，在發(fā)生變更（例如，修訂配方或制造工藝）后，藥品在發(fā)布時和到期日規(guī)定的使用時繼續(xù)符合規(guī)范。FDA提供的這些建議，以幫助制造商和申請人降低其產(chǎn)品含有不安全水平的亞硝胺雜質的風險。含有或未能充分解決亞硝胺雜質風險的藥品可能不符合FD&C法案的適用要求，包括第501和505條。例如，如果這些產(chǎn)品沒有按照第501（a）（2）（B）條的CGMP進行制造、加工、包裝或保存，則將違反該法案。研究院為制藥設備廠家提供新機型試驗及展示推廣服務，收集使用方反饋的改進意見，推動制藥設備改進升級。江蘇藥品中亞硝胺雜質研究指南中文ICH ...

如果要確認為檢測某些類型藥品或制劑中的亞硝胺雜質而開發(fā)和驗證的方法是否適用于檢測另一種藥品或制劑中亞硝胺雜質的檢測，該方法需要進行驗證。為了反映相關信息的演變和高度技術性，F(xiàn)DA將在亞硝胺指導網(wǎng)頁上提供與本指南和RAIL指南相關的亞硝胺雜質安全測試方法的某些較新信息。制造商和申請人應參考亞硝胺指導網(wǎng)頁，了解FDA推薦的AI限值。如果申請人正在考察一個沒有FDA建議的AI限值或與FDA建議的AI限值不同的雜質，申請人應咨詢FDA的法規(guī)和指南，以確定適當?shù)奶峤环绞?。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質量研究中心可提供滿足數(shù)據(jù)合規(guī)性要求的質量研究及注冊申報等服務。廣西人用藥中亞硝胺雜質研究單位在根據(jù)《食...

藥品中亞硝胺雜質的控制：a.建立API供應商的可靠性，根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211.84條的要求，藥品制造商和申請人必須在使用前測試所有進口成分的是性樣品，包括大量有風險的API。為了符合《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211 E部分中的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（CGMP）規(guī)定，并符合ICH Q10《藥品質量體系指南》，藥品制造商和申請人應繼續(xù)對每個API批次進行亞硝胺雜質測試，直到他們能證明API供應商能夠在整個有效期或復測日期內持續(xù)生產(chǎn)符合要求的API。如果API有效期內亞硝胺雜質存在變化或上升趨勢，可能導致含量超過AI限值，則應繼續(xù)進行測試。淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質量研究中心針對不同類型藥物提...

API制造商或有資質的實驗室可以使用經(jīng)過適當驗證的方法進行測試。對API制造商建議：盡管預計在大多數(shù)原料藥的生產(chǎn)過程中不會形成亞硝胺，但所有化學合成原料藥的制造商都應采取適當行動，降低原料藥中亞硝胺雜質的風險，因為這些原料藥有可能形成亞硝胺類。API制造商應審查其API生產(chǎn)工藝，并進行風險評估，以確定亞硝胺雜質的可能性。如果確定存在亞硝胺雜質的風險，則應使用靈敏且經(jīng)過適當驗證的方法對批次進行驗證性測試。如果適當?shù)娘L險評估確定不存在亞硝胺雜質的可能性，或者確定存在風險但未檢測到亞硝胺，則不需要采取進一步行動。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院本著“開放、聯(lián)合、競爭”的原則，與各高校、科研機構、大型藥企開...

如果要確認為檢測某些類型藥品或制劑中的亞硝胺雜質而開發(fā)和驗證的方法是否適用于檢測另一種藥品或制劑中亞硝胺雜質的檢測，該方法需要進行驗證。為了反映相關信息的演變和高度技術性，F(xiàn)DA將在亞硝胺指導網(wǎng)頁上提供與本指南和RAIL指南相關的亞硝胺雜質安全測試方法的某些較新信息。制造商和申請人應參考亞硝胺指導網(wǎng)頁，了解FDA推薦的AI限值。如果申請人正在考察一個沒有FDA建議的AI限值或與FDA建議的AI限值不同的雜質，申請人應咨詢FDA的法規(guī)和指南，以確定適當?shù)奶峤环绞?。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院可為醫(yī)藥企業(yè)和相關健康產(chǎn)業(yè)提供從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的“一站式”完整技術服務。江蘇小分子亞硝胺雜質研究分析或者，制造...

回收的材料在重新使用前應符合適當?shù)臉藴?。如果材料回收外包給第三方承包商，API制造商應審核承包商對清潔程序和其他控制措施的驗證。API制造商應遵循ICH Q7中的建議，以防止與亞硝胺或亞硝胺前體交叉污染。API生產(chǎn)企業(yè)還應與供應商核實其生產(chǎn)過程中使用的采購材料是否回收。API制造商應注意，API生產(chǎn)過程中使用的飲用水可能含有低水平的亞硝酸鹽，甚至是環(huán)境來源的亞硝胺。因此，為了避免原料藥中的亞硝胺雜質含量不可接受，API制造商應分析水中的亞硝酸鹽和亞硝胺含量，并使用經(jīng)過凈化的水來去除不可接受的雜質。研究院化學合成藥物技術平臺包括合成實驗室、儀器室、藥物設計/計算機輔助室、分析室等四個功能區(qū)域。云...

如果要確認為檢測某些類型藥品或制劑中的亞硝胺雜質而開發(fā)和驗證的方法是否適用于檢測另一種藥品或制劑中亞硝胺雜質的檢測，該方法需要進行驗證。為了反映相關信息的演變和高度技術性，F(xiàn)DA將在亞硝胺指導網(wǎng)頁上提供與本指南和RAIL指南相關的亞硝胺雜質安全測試方法的某些較新信息。制造商和申請人應參考亞硝胺指導網(wǎng)頁，了解FDA推薦的AI限值。如果申請人正在考察一個沒有FDA建議的AI限值或與FDA建議的AI限值不同的雜質，申請人應咨詢FDA的法規(guī)和指南，以確定適當?shù)奶峤环绞?。淄博生物醫(yī)藥研究院化學合成藥物平臺擁有旋轉蒸發(fā)儀、低溫攪拌儀、真空隔膜泵等儀器設備120余臺。四川藥品中亞硝胺雜質研究實驗上述產(chǎn)生亞硝...

確定特定亞硝胺AI限值的其他方法可以基于數(shù)據(jù)庫和文獻搜索，以獲取可用的致ai性和細菌誘變性數(shù)據(jù)，或使用特定化合物進行體內和/或體外測試。如果科學上合理，也可以使用具有強大致ai性數(shù)據(jù)的結構相似替代品的交叉分析。RAIL指南中描述了這些方法。這些方法可用于測定NDSRI和小分子亞硝胺雜質的AI。原料藥可能含有低水平的NDSRI，這是由于與某些制造過程中產(chǎn)生的試劑或亞硝化物質反應造成的。與含有仲胺的原料藥相比，含有叔胺官能團的原料藥具有較低的亞硝胺形成風險，因為叔胺的反應活性通常較低。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院領域：生物醫(yī)藥、健康醫(yī)療、功能食品開發(fā)及相關大數(shù)據(jù)開發(fā)與應用等。北京藥品中NDSRIs雜...

如果檢測到亞硝胺雜質，API制造商應調查根本原因。他們應采取適當?shù)暮罄m(xù)行動，包括改變生產(chǎn)工藝，以減少或防止亞硝胺雜質的形成（見第五節(jié)）。如果初步評估和測試顯示在已上市銷售的原料藥中形成亞硝胺，F(xiàn)DA鼓勵API制造商通過現(xiàn)場警報報告系統(tǒng)進行通知，并通知已供應API批次的藥品制造商，以便他們確定是否有必要召回，并酌情聯(lián)系FDA，以防止藥品短缺。降低原料藥中亞硝胺雜質的存在FDA建議API制造商采取以下措施：API制造商應在合成途徑（ROS）開發(fā)過程中優(yōu)化原料藥生產(chǎn)工藝設計，以較大限度地減少或防止亞硝胺雜質的形成。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院：2020年，被淄博市委授予“淄博城市發(fā)展合伙人”稱號。遼寧...

含硝酸鹽的原料，如硝酸鉀，可能含有亞硝酸鹽雜質。可容忍的亞硝酸鹽雜質量取決于工藝，應由每個API制造商確定。據(jù)報道，仲胺或叔胺在某些原料和甲苯等新鮮溶劑中是雜質。如果API原料或中間體是在可能從其他工藝中引入亞硝胺雜質的地方（生產(chǎn)線）生產(chǎn)的，則這些原料和中間體可能會因生產(chǎn)現(xiàn)場的交叉污染而面臨風險。API原料供應鏈意識是防止原料藥亞硝胺雜質和交叉污染的重要因素。例如，在沒有供應商監(jiān)督的情況下，API制造商可能不知道其從供應商處采購的API原料中的亞硝胺雜質或前體。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院嚴格遵守“合規(guī)公正，專業(yè)高效，技術誠信”的服務原則。貴州小分子亞硝胺雜質研究對于藥品質量控制的任何變化，如果...

風險評估應包括與API制造商合作，以幫助識別API合成條件或API制造商的其他工藝條件，這些條件會使藥品面臨亞硝胺雜質的風險。風險評估還應包括對可能在藥品制造或儲存過程中引入亞硝胺形成風險的任何途徑（例如降解和亞硝胺前體雜質，如二甲胺或其他仲胺前體）的評估。如果適當?shù)娘L險評估確定不存在亞硝胺雜質的可能性，則不需要采取進一步行動。如果確定藥品中存在亞硝胺風險，應使用靈敏且經(jīng)過適當驗證的方法對批次進行確認性測試。如果檢測到亞硝胺雜質，制造商和申請人應調查根本原因，并對制造過程進行更改，以防止或減少亞硝胺的雜質，從而確保亞硝胺水平保持在相應的推薦AI限值內。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院先后成功的突破一...

根據(jù)TD50值進行線性外推被認為適用于在沒有既定閾值機制的情況下得出M7中的1類雜質（已知誘變致ai物）的AI限值。在許多情況下，致ai性數(shù)據(jù)可從潛在致ai性雜質數(shù)據(jù)庫或Lhasa致ai性數(shù)據(jù)庫中獲得。當這些數(shù)據(jù)庫包含選定化學物質的預先計算的TD50值時，如果該值基于可靠的致ai性數(shù)據(jù)，則通?？捎糜谟嬎鉇I限值。作為示例，提供了N-亞硝基二甲胺（NDMA）AI限值推導的方法。NDMA在幾個雜質中被確定為誘變致ai物，并被環(huán)境保護局的綜合風險信息系統(tǒng)計劃列為可能或可能的人類致ai物。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院嚴格遵守“合規(guī)公正，專業(yè)高效，技術誠信”的服務原則。湖北小分子亞硝胺雜質研究歐洲藥品管理...

除其他更改外，此次修訂包括一個新章節(jié)，其中描述了亞硝胺藥物基質相關雜質 (NDSRI)、NDSRI的潛在根本原因以及防止或減少NDSRI存在的緩解策略。通過此次修訂，本指南描述了兩種一般結構類別的亞硝胺雜質：小分子亞硝胺雜質（與API結構不相似且存在于許多不同藥品中的亞硝胺雜質）和與API結構相似且通常對每種API獨有的NDSRI雜質。行業(yè)指南《亞硝胺藥物相關雜質 (NDSRI) 的推薦可接受攝入量限值》（2023.8月）也涉及NDSRI （RAIL指南）。在RAlL指南中，F(xiàn)DA解釋說，為了反映相關信息的不斷發(fā)展和高度技術性，F(xiàn)DA打算在FDA網(wǎng)頁（亞硝胺指南網(wǎng)頁）上提供與 RAlL指南相關...

這包括有關亞硝胺雜質的推薦可接受攝入量 (Al)限度、亞硝胺雜質的推薦安全測試方法以及亞硝胺雜質的推薦分析測試方法的較新信息。一般來說，F(xiàn)DA的指導文件并沒有確立法律上可執(zhí)行的責任。相反，指南描述了該機構目前對某一觀點的看法，除非引用了具體的監(jiān)管或法定要求，否則應只將其視為建議。在機構指南中使用should一詞意味著建議或推薦了一些東西，但不是必需的。一般而言，F(xiàn)DA的指導文件并未規(guī)定具有法律強制執(zhí)行的責任。相反，指南描述了機構當前對某個主題的想法，除非引用了特定的監(jiān)管或法定要求，否則應只將其視為建議。研究院專業(yè)技術服務團隊：目前40余人，主要負責生物醫(yī)藥各技術單元的管理與運營，并對外提供技術...

如果API制造商對API批次進行再加工或返工，以控制亞硝胺雜質水平，質量單位應監(jiān)督此類批次的再加工或返工。再加工或返工操作應遵循ICH Q7中的建議。原料藥中亞硝胺雜質的控制，如果檢測到亞硝胺雜質高于LOQ，API制造商應制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值或低于推薦的AI值。制造商應制定適當?shù)目刂撇呗?，以確保API中亞硝胺水平可靠地保持在推薦的AI限值以下，同時考慮到批次與批次的變化。鑒于亞硝胺雜質及其在藥物中存在的不確定性，對于雜質檢測量超過推薦AI限值10%的風險原料藥，制造商應在每批放行時對其進行測試，并在復驗日期對穩(wěn)定性樣品進行測試，以確定是否存在亞硝胺雜質。研究院按照CNA...