煙臺NDMA基因毒雜質(zhì)方法學(xué)

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院新開發(fā)20余種氨基酸分析方法，并可以完成驗(yàn)證。隨著復(fù)工復(fù)產(chǎn)企業(yè)數(shù)量不斷增多，研究院的工作逐漸步入正軌并逐步推進(jìn)醫(yī)藥技術(shù)研發(fā)工作。近日，我院新開發(fā)20余種氨基酸分析方法并完成驗(yàn)證，采用衍生化法同時(shí)檢測20種氨基酸，專屬、靈敏、快速，適用氨基酸類原料制劑檢測。上周，質(zhì)量部工作量迎來了新高。一周內(nèi)的分析報(bào)告審核達(dá)到150余份?！百|(zhì)量是研究院生存和發(fā)展的一是基石”，我院一直將質(zhì)量管理排在技術(shù)工作的基本位，2017年我院按照GMP、GLP、CNAS要求建立質(zhì)量管理體系，并擁有藥物全檢授權(quán)范圍。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院項(xiàng)目按照公共性、通用性和前瞻性相結(jié)合的原則進(jìn)行建設(shè)。煙臺NDMA基因毒雜質(zhì)方法學(xué)

附件：示例1：有專業(yè)機(jī)構(gòu)推薦的TD50值的亞硝胺類雜質(zhì)的限度【9】一般來說，對于具有陽性致病癥數(shù)據(jù)的誘變雜質(zhì)，建議根據(jù)國際公認(rèn)數(shù)據(jù)庫中致病癥性物質(zhì)的TD50值來計(jì)算每日可接受的攝入量（AI）。NDMA在小鼠與大鼠的TD50值分別為0.189mg/kg/天和0.0959mg/kg/天。按照更為保守的大鼠TD50值0.0959mg/kg/天和人體重50kg來計(jì)算人對NDMA的每日較大攝入量為：0.0959mg/kg/天×50kg/50000=0.0000959mg/天≈96ng/天，此時(shí)對應(yīng)病癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為十萬分之一。若按照纈沙坦每日較大用藥320mg計(jì)算，則其NDMA限度設(shè)定為：96ng/320mg=0.00003%=0.30ppm。示例2：未在專業(yè)機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中查見TD50值的亞硝胺類雜質(zhì)的限度【9b】國際公認(rèn)數(shù)據(jù)庫中暫無N-亞硝基二異丙胺（DIPNA）和N-亞硝基乙基異丙基胺（EIPNA）的TD50數(shù)據(jù)。淄博藥物基因毒雜質(zhì)檢測研究院化學(xué)合成藥物平臺技術(shù)服務(wù)：雜質(zhì)譜分析，雜質(zhì)鑒定及其對照品制備，原料藥質(zhì)量研究，原料藥申報(bào)注冊。

對于輸液器等醫(yī)療器械需要重點(diǎn)研究輸液器與常用注射劑藥物的相容性，通過檢測輸液前后藥物溶液含量、有關(guān)物質(zhì)的變化情況，分析輸液器對藥物溶液的吸附和對藥物組成改變的影響；根據(jù)不同材質(zhì)的醫(yī)療器械需要考察其材料添加劑成分，如塑料制品需要考察四（3,5-二叔丁基-4-羥基）苯丙酸、亞磷酸三（2,4-二叔丁基苯基）酯、芥酸酰胺、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鈣等添加劑在極限溶劑中的溶出情況。主要技術(shù)服務(wù)平臺之-GXP合規(guī)性咨詢中心：隨著中國醫(yī)藥市場逐步與國際接軌，對醫(yī)藥企業(yè)的質(zhì)量管理要求日益提高，為幫助醫(yī)藥企業(yè)提高質(zhì)量管理水平，協(xié)助藥品監(jiān)管部門對醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行監(jiān)管，確保藥品的安全有效。

研究院科技交流與合作：研究院按照“開放、共享、融合、提升”的對外合作交流原則。采用靈活多樣的方式在技術(shù)和學(xué)術(shù)領(lǐng)域積極加強(qiáng)與國內(nèi)外高校院所、行業(yè)組織、企業(yè)團(tuán)隊(duì)和專業(yè)人員的合作交流。學(xué)術(shù)交流：研究院每年至少舉辦一次全國性的學(xué)術(shù)或技術(shù)會議，面向企業(yè)、院所、團(tuán)隊(duì)搭建信息共享平臺，推動技術(shù)交流合作，促進(jìn)產(chǎn)學(xué)研融合。實(shí)驗(yàn)室共建：先后與山東漢方制藥有限公司合作共建“中藥創(chuàng)面修復(fù)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室”；與淄博食品藥品檢驗(yàn)研究院聯(lián)合成立“醫(yī)（藥）用材料相容性工程技術(shù)研究中心”；與山東諾亞創(chuàng)生生物技術(shù)有限公司共建“干細(xì)胞技術(shù)研究中心”。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院立足淄博，拓展全國，形成多中心立體化星狀輻射的產(chǎn)業(yè)布局。

化合物限度的計(jì)算：具有致病性數(shù)據(jù)的致突變雜質(zhì)的TD50計(jì)算法。對于一類雜質(zhì)，可根據(jù)致病試驗(yàn)TD50（導(dǎo)致50%病灶發(fā)生率的給藥劑量）的數(shù)據(jù)，進(jìn)行線性外推，找到十萬分之一致病的概率所對應(yīng)的的值。TD50線性外推法，即通過嚙齒類動物致病性數(shù)據(jù)來計(jì)算雜質(zhì)的可接受攝人量?？山邮軘z人量（acceptableintake，AI)=TD50/50000×50kg案例：環(huán)氧乙烷在大鼠致病性試驗(yàn)中的TD5是21.3mg/kg·day，在小鼠中是63.7mg/kg·day。我們需要找到一個(gè)保守的值，那就是大鼠的數(shù)據(jù)。十萬分之一概率就是除以50000，即21.3mg/kg·day÷50000=0.42μg/kg·day。再乘以人體的體重50kg，是對人體體重保守的估計(jì)：0.42μg/kg·day×50kg=21.3μg/day。即控制每日攝入21.3μg，致病概率是十萬分之一。研究院功能實(shí)驗(yàn)室占地面積1.2萬㎡，分為技術(shù)研發(fā)與中試研究兩大板塊，共設(shè)有15個(gè)功能單元(在建3個(gè))。煙臺NDMA基因毒雜質(zhì)檢測

研究院開展技術(shù)研發(fā)與服務(wù)、科技成果轉(zhuǎn)化與孵化、人才培育與匯聚、科技交流與合作、校地校企共建等工作。煙臺NDMA基因毒雜質(zhì)方法學(xué)

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院以國際化為目標(biāo)，按照CNAS(ISO/IEC17025)和GMP、GLP要求建立了符合國際標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范的藥物創(chuàng)新研發(fā)質(zhì)量體系。2017年，獲得CNAS認(rèn)可、CMA資質(zhì)；2018年，按照《良好的自動化管理規(guī)程》(GAMP5)建立了符合國家“數(shù)據(jù)完整性”要求的系統(tǒng)環(huán)境；2019年，在同行業(yè)中率先引進(jìn)國際有名信息化實(shí)驗(yàn)室管理系統(tǒng)(Labvantage平臺)，實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)全流程可追溯、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)自動抓取、客戶在線服務(wù)；2021年，啟動“智慧數(shù)字共享實(shí)驗(yàn)室”建設(shè)，同年9月6日當(dāng)選為“中國檢驗(yàn)檢測學(xué)會信息與智能化工作委員會”副主任委員單位。煙臺NDMA基因毒雜質(zhì)方法學(xué)